Role of polyunsatured fatty acid and phospholipid bismonoacyglycerophosphate in Leishmania infantum infection
Rôle des acides gras polyinsaturés et du phospholipide bis(monoacylglycéro)phosphate dans l'infection à Leishmania infantum
Résumé
In this thesis we have studied the role of two polyunsaturated fatty acids, arachidonic acid (AA) and docosahexaenoic acid (DHA), as well as the phospholipid bis(monoacyglycero)phosphate (BMP), on the infectivity of the parasite Leishmania infantum. We used 2 strains of this species, the MON-1 strain, viscerotropic and the MON-24 strain, dermotropic. Lipids are important in the biology of the parasite, especially during infection and its differentiation from the promastigote form to the amastigote form. The two studies were carried out in parallel. The objective of the first study was to assess the consequences of increased intake of AA or DHA on the infectivity of the Leishmania parasite and the intramacrophagic survival of the parasite. The promastigotes of the two strains were cultured in a control medium or a medium supplemented with AA or DHA. These supplementation conditions led, for both strains, to a specific fatty acid enrichment of the parasite's lipids and to the production of oxygenated metabolites derived from AA and DHA, some of which are regulators of inflammation. The MON-1 and MON-24 promastigotes supplemented with AA, showed higher infection towards the host cells. DHA supplementation is accompanied by an increase in the infectivity of MON-24 but not of MON-1. The second study looked at bis monoacyglycero) hosphate, a particular phospholipid located mainly in the late endosomes of the host cell. BMP has been implicated in the regulation of endosomal trafficking, the fusion of endosomal membranes and the transport of cholesterol. The objective of this study was to assess the role of BMP in the infection of the parasite. A model of supplementation with a precursor of BMP, dioleoylphosphatidylglycerol (DOPG) allowed to increase by two the amount of BMP in J774 macrophages. In the macrophages thus enriched in BMP, infectivity is increased for both strains, with a major effect on intramacrophagic survival. In conclusion, our work confirms the role of lipid metabolism in host / parasite interactions. The AA and DHA fatty acids and their oxygenated derivatives in the parasite on the one hand, and the BMP in the host on the other hand, are indeed able to modulate the infectivity of the 2 strains of L. infantum.
Dans cette thèse nous avons étudié le rôle de deux acides gras polyinsaturés, l'acide arachidonique (AA) et l’acide docosahexaénoïque (DHA), ainsi que le phospholipide bis(monoacyglycéro)phosphate (BMP), sur l'infectivité du parasite Leishmania infantum. Nous avons utilisé 2 souches de cette espèce, la souche MON-1, viscérotrope et la souche MON-24, dermotrope. Les lipides sont importants dans la biologie du parasite notamment au cours de l’infection et de sa différenciation de la forme promastigotes en forme amastigote. Les deux études ont été menées parallèlement. L’objectif de la première étude a été d’évaluer les conséquences d’un apport accru en AA ou en DHA sur l'infectivité du parasite Leishmania et la survie intramacrophagique du parasite. Les promastigotes des deux souches ont été cultivées dans un milieu témoin ou un milieu supplémenté en AA ou DHA. Ces conditions de supplémentation ont conduit pour les 2 souches, à un enrichissement spécifique en acides gras des lipides du parasite et à une production de métabolites oxygénés dérivés de l'AA et du DHA dont certains sont des régulateurs de l’inflammation. Les promastigotes MON-1 et MON-24 supplémentés en AA, ont montré une infection plus élevée envers les cellules hôtes. La supplémentation en DHA s’accompagne d’une augmentation de l’infectivité de MON-24 mais pas de MON-1. La seconde étude s’est intéressée au bis(monoacyglycéro)phosphate un phospholipide particulier localisé principalement dans les endosomes tardifs de la cellule hôte. Le BMP a été impliqué dans la régulation du trafic endosomal, la fusion des membranes endosomales et le transport du cholestérol. L’objectif de cette étude a été d’évaluer le rôle du BMP dans l’infection du parasite. Un modèle de supplémentation avec un précurseur du BMP, le dioleoylphosphatidylglycérol (DOPG) a permis d’augmenter par deux la quantité de BMP dans les macrophages J774. Dans les macrophages ainsi enrichis en BMP, l’infectivité est augmentée pour les deux souches, avec un effet majeur sur la survie intramacrophagique. En conclusion, nos travaux confortent le rôle du métabolisme lipidique dans les interactions hôte/parasite. Les acides gras AA et DHA et leurs dérivés oxygénés chez le parasite d’une part, et le BMP de l’hôte d’autre part, sont en effet capables de moduler l’infectivité des 2 souches de L. infantum.
Origine : Version validée par le jury (STAR)