Optimisation de peptides agonistes du récepteur CD47 : induction d'un nouveau type de mort cellulaire programmée contre les formes réfractaires de leucémie lymphoïde chronique - Centre de recherche des Cordeliers Accéder directement au contenu
Thèse Année : 2019

CD47 peptide targeting : induction of a new programmed cell death pathway against refractory chronic lymphocytic leukemia cells

Optimisation de peptides agonistes du récepteur CD47 : induction d'un nouveau type de mort cellulaire programmée contre les formes réfractaires de leucémie lymphoïde chronique

Résumé

Chronic lymphocytic leukemia (CLL), the most common adulthood leukemia, is characterized by a peripheral accumulation of abnormal CD5+ B-lymphocytes, which results in the progressive failure of the immune system. Despite intense research efforts, there remains an unmet medical need for CLL, particularly in patients with dysfunctional TP53. My PhD research project demonstrated that the targeting of the CD47 receptor with N-methylated thrombospondin-1(TSP-1)-derived peptides efficiently kills the malignant CD5+ B-cells, including those from high-risk individuals, while sparing non-tumor immune and hematopoietic subsets. Complementary biochemical and cell biology approaches revealed that the triggering of CD47 by N-methylated thrombospondin-1-derived peptides results in a sequence of events initiated by the activation of the Gi proteins, the subsequent decrease of the cAMP levels and PKA activity prior to phosphorylation of PLC1 at Y873. PLC1-Y873 provoked a sustained deregulation in the cellular Ca2+ trafficking that induced mitochondrial damage, reactive oxygen species generation, and CLL B-cell death. Finally, we tested the efficiency of the N-methylated TSP-1-derived peptides in reducing tumor burden in a CLL mouse strain. In this model, our findings indicated that the treatment with the TSP-1 mimetic peptides reduced CLL tumor burden in vivo without detected side effects. Overall, the results obtained during my PhD pave the way towards the development of an efficient strategy against CLL and further described an original caspase-independent cell death pathway that overcomes the cell death resistance characterizing the malignant CLL cells.
La leucémie lymphoïde chronique (LLC) se caractérise par une accumulation clonale de lymphocytes B portant le marqueur de surface CD5. Malgré de nombreux efforts de recherche, la résistance aux drogues reste la cause majeure des échecs thérapeutiques, notamment chez les patients porteurs du gène TP53 dysfonctionnel. Mes travaux de thèse montrent que le ciblage de CD47 par des peptides N-méthylés, dérivés de la thrombospondine-1 (TSP-1), induit efficacement la mort des cellules de LLC, indépendamment du profil cytogénétique et de la sensibilité aux traitements conventionnels. Au contraire, les autres cellules du système immunitaire ainsi que les cellules progénitrices sont insensibles à ce type de mort cellulaire programmée (MCP). Nous montrons que la voie de signalisation caspase-indépendante, médiée par CD47, est initiée par l’activation des protéines Gαi entrainant la diminution des taux d’AMPc et l’inhibition de la PKA pour conduire à la phosphorylation de la PLCγ1 (Y783). La PLCγ1 entraine dès lors une dérégulation du trafic calcique intracellulaire responsable de dommages mitochondriaux et de la génération d’espèces réactives de l’oxygène conduisant à la mort des cellules B de LLC. Finalement, nous avons montré que ces peptides N-méthylés, dérivés de la TSP-1, sont capables de réduire la croissance tumorale in vivo dans un modèle murin de LLC, sans induire d’effet secondaires notables. Dans l’ensemble, les résultats obtenus lors de ma thèse ouvrent des perspectives encourageantes pour le développement d’une nouvelle voie thérapeutique induisant une MCP caspase-indépendante capable de contourner les phénomènes de résistance caractérisant les cellules de LLC.
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Citer

Élodie Pramil. Optimisation de peptides agonistes du récepteur CD47 : induction d'un nouveau type de mort cellulaire programmée contre les formes réfractaires de leucémie lymphoïde chronique. Hématologie. Sorbonne Université, 2019. Français. ⟨NNT : 2019SORUS311⟩. ⟨tel-03010329⟩
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